2023 लेखक: Christopher Dowman | [email protected]. अंतिम बार संशोधित: 2023-05-24 14:05
एक पुरानी पिनवॉर्म दवा यौगिकों की खोज में एक नई लीड है जो कोलन कैंसर में फंसे सिग्नलिंग मार्ग को अवरुद्ध करती है।
नेचर केमिकल बायोलॉजी के नवंबर अंक में वेंडरबिल्ट यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर के शोधकर्ताओं द्वारा रिपोर्ट किए गए निष्कर्ष, मार्ग को लक्षित करने वाले चिकित्सीय विकसित करने के लिए एक नया दृष्टिकोण सुझाते हैं।
90 प्रतिशत से अधिक छिटपुट (गैर-विरासत) कोलन कैंसर - विकसित दुनिया में कैंसर का दूसरा सबसे घातक प्रकार - उत्परिवर्तन के कारण होता है जिसके परिणामस्वरूप Wnt (उच्चारण "विंट") सिग्नलिंग मार्ग का अनुचित सक्रियण होता है। इस मार्ग को अवरुद्ध करना एक वांछनीय चिकित्सीय लक्ष्य रहा है, लेकिन इसकी जटिलता ने यह निर्धारित करना मुश्किल बना दिया है कि कौन से आणविक प्रतिभागियों को रोकना है।
"मार्ग में कोई स्पष्ट लक्ष्य नहीं है जहां हम कह सकते हैं, 'ठीक है, अगर हम इस प्रोटीन की गतिविधि को रोकते हैं, तो यह Wnt सिग्नलिंग को बाधित करेगा," एथन ली, एमडी, पीएचडी, सेल एंड डेवलपमेंटल के एसोसिएट प्रोफेसर ने कहा। जीवविज्ञान, वेंडरबिल्ट-इनग्राम कैंसर केंद्र के शोधकर्ता, और वर्तमान अध्ययन के वरिष्ठ अन्वेषक।
ली और उनके सहयोगी Wnt पाथवे के विवरण को समझने में रुचि रखते थे, जो प्रारंभिक विकास में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। मेंढकों में, प्रारंभिक Wnt सिग्नलिंग के नुकसान के परिणामस्वरूप बिना सिर वाले भ्रूण होते हैं; बहुत जल्दी Wnt सिग्नलिंग के कारण दो हेड बनते हैं।
"मेरे लिए, यह वास्तव में काफी उल्लेखनीय है और कहता है कि यह मार्ग जैविक रूप से महत्वपूर्ण है," ली ने कहा।
जैव रासायनिक स्तर पर Wnt सिग्नलिंग का पता लगाने के लिए, ली और उनकी टीम ने मेंढक भ्रूण के अर्क विकसित किए और दिखाया कि इस सेल-मुक्त प्रणाली ने Wnt सिग्नलिंग मार्ग की कई घटनाओं को बरकरार रखा है। इस प्रणाली का उपयोग करते हुए, उन्होंने Wnt सिग्नलिंग को संशोधित करने वाले रसायनों की खोज के लिए एक स्क्रीनिंग रणनीति की स्थापना की - पथ के जीव विज्ञान के बारे में अधिक जानने के लक्ष्य के साथ।
जांचकर्ताओं ने एफडीए-अनुमोदित दवाओं और अन्य बायोएक्टिव यौगिकों के "लाइब्रेरी" से कई हजार रासायनिक यौगिकों की जांच की।
उन्होंने पाया कि पाइरविनियम, एक एफडीए-अनुमोदित एंटी-पैरासाइट दवा, मेंढक के अर्क में Wnt सिग्नलिंग को अवरुद्ध करता है।
उन्होंने सुसंस्कृत कोशिकाओं में और प्रारंभिक विकास के कई पशु मॉडल (मेंढक, नेमाटोड कीड़े, फल मक्खियों) में पाइरविनियम का परीक्षण किया और प्रदर्शित किया कि प्रत्येक मामले में, पाइरविनियम ने Wnt सिग्नलिंग को अवरुद्ध कर दिया। उन्होंने यह भी पाया कि सुसंस्कृत कोलन कैंसर कोशिकाओं में, पाइरविनियम ने Wnt सिग्नलिंग और सेल प्रसार दोनों को बाधित किया।
पाइरविनियम के लक्ष्य की पहचान करने के लिए, ली और उनके सहयोगियों ने चार अलग-अलग प्रोटीनों को जोड़ा, सभी Wnt मार्ग में ज्ञात भूमिकाओं के साथ। उन्होंने पाया कि पाइरविनियम ने प्रोटीन में से एक की गतिविधि को बढ़ा दिया, एक एंजाइम जिसे कैसिइन किनसे 1alpha (CK1alpha) कहा जाता है।
ली ने कहा कि एक किनेज की सक्रियता - Wnt सिग्नलिंग मार्ग को बाधित करने के तरीके के रूप में - अप्रत्याशित थी।
"लक्षित कैंसर उपचार जिनका अभी गहन अध्ययन किया जा रहा है, वे ज्यादातर किनेज अवरोधक हैं," उन्होंने कहा। "यह सोचना दिलचस्प है कि शायद कुछ किनेसेस हैं - जैसे CK1alpha - जिन्हें हम कैंसर के इलाज के लिए लक्ष्य के रूप में सक्रिय कर सकते हैं।"
पाइरविनियम गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (पिनवॉर्म के इलाज के लिए) में रहता है, इसलिए ली नए CK1alpha अवरोधक विकसित करने के लिए वेंडरबिल्ट इंस्टीट्यूट ऑफ केमिकल बायोलॉजी में सहयोगियों के साथ काम कर रहे हैं। वे पैम्पी यंग, एमडी, पीएचडी, पैथोलॉजी और मेडिसिन के एसोसिएट प्रोफेसर के साथ भी सहयोग कर रहे हैं, ताकि मायोकार्डियल इंफार्क्शन के बाद हृदय की मरम्मत पर Wnt पाथवे की भूमिका - और पाइरविनियम के प्रभावों का अध्ययन किया जा सके।
"स्क्रीनिंग रणनीति विकसित करने में हमारा मूल लक्ष्य ऐसे यौगिकों को खोजना था जो हमें Wnt पाथवे के जीव विज्ञान के बारे में कुछ बताएंगे," ली ने कहा। "यह एक अतिरिक्त बोनस है कि ये यौगिक हृदय रोग या कैंसर में उपयोगी चिकित्सीय एजेंट हो सकते हैं।"
ली ने कहा कि मेंढक भ्रूण के अर्क और स्क्रीनिंग रणनीति को उन यौगिकों की पहचान करने के लिए भी लागू किया जा सकता है जो अन्य विकासात्मक रूप से महत्वपूर्ण सिग्नलिंग मार्ग को संशोधित करते हैं।
कर्टिस थॉर्न, पीएच.डी., नेचर केमिकल बायोलॉजी पेपर के पहले लेखक हैं। वेंडरबिल्ट-इनग्राम में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्पेशलाइज्ड प्रोग्राम ऑफ रिसर्च एक्सीलेंस (जीआई स्पोर), अमेरिकन कैंसर सोसाइटी और नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ ने शोध का समर्थन किया।